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Etiqueta: SILDENAFIL - comprimido citrato de sildenafil, película revestida . NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en el embalaje exterior del medicamento "href =" # "> Código (s) NDC: 59762-0033-1 Empaquetador: Greenstone LLC Categoría: PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado del marketing: solicitud de nuevo fármaco genérico autorizado Información de la etiqueta de drogas Actualizado hace 10 de septiembre de, el año 2015 Si usted es un consumidor o paciente visite la versión. Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar con seguridad y eficacia de sildenafilo. Ver ficha técnica completa de sildenafilo. tabletas de Sildenafil, para uso oral Aprobación inicial: 1998 EE. UU. CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES INDICACIONES Y USO El sildenafilo es una fosfodiesterasa-5 (PDE-5) inhibidor indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo I de la OMS) en los adultos para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico. Los estudios que establecen la eficacia fueron a corto plazo (12 a 16 semanas), e incluyeron pacientes con síntomas predominantemente NYHA clase funcional II-III. Etiologías eran idiopática (71%) o asociado a enfermedad del tejido conectivo (un 25%). (1) Limitación de uso. Adición de sildenafil a la terapia bosentan no da lugar a ningún efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio. (1. 14) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Comprimidos: 20 mg tres veces al día, 4-6 horas de diferencia (2) FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES CONTRAINDICACIONES Utilizar con nitratos orgánicos o riociguat (4) Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a sildenafilo oa cualquiera de los componentes de la tableta (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Aumento de la mortalidad con el aumento de dosis en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes pediátricos. (5,1) efectos de vasodilatación pueden ser más comunes en pacientes con hipotensión o en tratamiento antihipertensivo. (5,2) Uso en la enfermedad veno-oclusiva pulmonar puede causar edema pulmonar y no se recomienda. (5,3) Discapacidades auditivas o visuales: Busque atención médica en caso de disminución o pérdida repentina de la visión o audición. (5.5. 5.6) La hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de células falciformes: sildenafil puede causar graves crisis vaso-oclusiva. (5,9) REACCIONES ADVERSAS La mayoría de las reacciones adversas comunes superiores o iguales a 3% y más frecuentes que con placebo fueron epistaxis, dolor de cabeza, dispepsia, sofocos, insomnio, eritema, disnea, y la rinitis. (6.1. 6.2) Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con Greenstone LLC Servicios Profesionales de la Información de 1-800-438-1985 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o fda. gov/medwatch. INTERACCIONES CON LA DROGAS Concomitantes alfa-bloqueantes o amlodipino: Nota efectos reductores de la presión arterial aditivo. (7) Uso con inhibidores potentes del CYP3A ritonavir y otros: No se recomienda. (7. 12.3) Inhibidores PDE-5 concomitantes: Evitar el uso de Viagra u otros inhibidores de la PDE-5. (5,7) * Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se enumeran. Cerca Sildenafil está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) en los adultos para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico. El retraso en el empeoramiento clínico se demostró cuando se añadió sildenafilo al tratamiento de base epoprostenol [véase Estudios Clínicos (14)]. Los estudios que establecen la eficacia fueron a corto plazo (12 a 16 semanas), incluyeron pacientes predominantemente con la New York Heart Association (NYHA) clase funcional II-III síntomas y etiología idiopática (71%) o asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC) (25% ). Limitación de Uso: La adición de sildenafilo al tratamiento con bosentan no da lugar a ningún efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio [véase Estudios clínicos (14)]. La dosis recomendada de sildenafilo es de 20 mg tres veces al día. Administrar dosis de sildenafilo en 4-6 horas de diferencia. En el ensayo clínico no mayor eficacia se consigue con el uso de dosis más altas. no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 20 mg tres veces al día. Blanco, comprimidos redondos recubiertos con película grabados con SDF20 contiene sildenafil equivalente de citrato a 20 mg de sildenafil. Sildenafilo está contraindicado en pacientes con: El uso concomitante de nitratos orgánicos en cualquier forma, de manera regular o intermitente, debido a la mayor riesgo de hipotensión [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. El uso concomitante de riociguat, un estimulador guanilato ciclasa. inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, pueden potenciar los efectos hipotensores de riociguat. Hipersensibilidad conocida al sildenafil o cualquier componente del comprimido. Hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y reacción anafiláctica, se ha reportado en asociación con el uso de sildenafilo. Cerca 5.1 Mortalidad con Uso pediátrico En un ensayo a largo plazo en pacientes pediátricos con HAP, se observó un aumento de la mortalidad con el aumento de la dosis de sildenafil. Las muertes fueron observadas por primera vez después de 1 año y causas de muerte eran típicas de los pacientes con HAP. El uso de sildenafilo, en particular el uso crónico, no se recomienda en niños [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. 5.2 La hipotensión Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que resulta en una disminución leve y transitoria de la presión arterial. Antes de prescribir sildenafilo, considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas condiciones subyacentes podrían verse afectados adversamente por tales efectos vasodilatadores (por ejemplo, pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión descansando [BP menos de 90/50], depleción de volumen, obstrucción grave del flujo del ventrículo izquierdo, o autonómica disfunción). Vigilar la presión arterial cuando se administren medicamentos para bajar la presión arterial con sildenafilo. 5.3 empeoramiento de la enfermedad vascular pulmonar oclusiva Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EPVO). Dado que no existen datos clínicos sobre la administración de sildenafilo a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, no se recomienda la administración de sildenafilo a este tipo de pacientes. En caso de signos de edema pulmonar ocurrir cuando se administra sildenafil, considere la posibilidad de EPVO asociado. 5.4 La epistaxis La incidencia de epistaxis fue del 13% en pacientes que toman sildenafil con HAP secundaria a la CTD. Este efecto no se observó en HAP idiopática (sildenafil 3%, placebo 2%) pacientes. La incidencia de epistaxis también fue mayor en los pacientes tratados con sildenafilo con un antagonista de la vitamina K por vía oral concomitante (9% frente al 2% en los no tratados con antagonistas de vitamina K concomitante). La seguridad de sildenafilo es desconocida en pacientes con trastornos de sangrado o úlcera péptica activa. 5.5 Pérdida Visual Cuando se usa para tratar la disfunción eréctil, no arterítica neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA-NA), una de las causas de la disminución de la visión, incluyendo la pérdida permanente de la visión, se ha reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de la fosfodiesterasa de tipo 5 inhibidores (PDE-5), incluyendo sildenafilo. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NOINA, incluyendo pero no necesariamente limitado a: baja taza a la proporción de disco (), la edad de 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia y fumar . Sobre la base de la literatura publicada, la incidencia anual de NOIA-NA es 2.5-11.8 casos por cada 100.000 varones de ≥ 50 por año en la población general. Un estudio observacional evaluó si el uso reciente, episódica de los inhibidores de la PDE5 (como clase), típico de tratamiento de la disfunción eréctil, se asoció con la aparición aguda de NOINA. Los resultados sugieren un aumento de aproximadamente 2 veces en el riesgo de NOINA dentro de los 5 vidas medias de uso de inhibidores de PDE5. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE-5, a factores de riesgo vascular subyacente del paciente o defectos anatómicos, a una combinación de estos factores, o a otros factores. Aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de una pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos mientras está tomando inhibidores de la PDE-5, incluyendo sildenafilo. Los médicos también deben discutir el aumento del riesgo de NOIA-NA con los pacientes que ya han experimentado NOINA en un ojo, incluyendo si estas personas podrían verse afectadas negativamente por el uso de vasodilatadores, tales como los inhibidores de la FDE-5. No existen datos clínicos controlados sobre la seguridad o eficacia de sildenafilo en pacientes con retinitis pigmentosa, una minoría los que tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina. Prescribir sildenafilo con precaución en estos pacientes. Pérdida de audición 5.6 Los casos de disminución o pérdida de la audición, que puede estar acompañada de tinnitus y mareos repentinos, se han reportado en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE-5, incluyendo sildenafilo. En algunos de los casos, se registraron condiciones médicas y otros factores que pueden haber desempeñado un papel. En muchos casos, la información de seguimiento médico era limitado. No es posible determinar si estos eventos notificados están relacionados directamente con el uso de sildenafil, a los factores de riesgo subyacentes del paciente para la pérdida de, una combinación de estos factores, o a otros factores de la audición. Aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentina de la audición mientras está tomando inhibidores de la PDE-5, incluyendo sildenafilo. 5.7 Combinación con otros PDE 5 inhibidores Sildenafil también se comercializa como VIAGRA. La seguridad y eficacia de la combinación de sildenafilo con Viagra u otros inhibidores de la PDE-5 no se han estudiado. Informar a los pacientes que toman sildenafil no tomar VIAGRA u otros inhibidores de la PDE-5. 5.8 El priapismo Utilice sildenafilo con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (por ejemplo, angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes que sufren de enfermedades, que puedan predisponer al priapismo (anemia, por ejemplo, anemia de células falciformes, mieloma múltiple, o leucemia). En el caso de una erección que persiste por más de 4 horas, el paciente debe buscar ayuda médica inmediata. Si el priapismo (erección dolorosa más de 6 horas de duración) no se trata inmediatamente, daño a los tejidos del pene y la pérdida permanente de la potencia pueden resultar. 5.9 La crisis vaso-oclusiva en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a la anemia de células falciformes En un estudio pequeño, terminado prematuramente de los pacientes con hipertensión pulmonar (HP) secundaria a la enfermedad de células falciformes, las crisis vaso-oclusivas que requieren hospitalización se informó con mayor frecuencia por los pacientes que recibieron sildenafil que por los aleatorizados a placebo. La eficacia y seguridad del sildenafilo en el tratamiento de la HAP secundaria a la anemia de células falciformes no se ha establecido. Los siguientes eventos adversos graves se discuten en otro lugar en el etiquetado: 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los datos de seguridad de sildenafilo en los adultos se obtuvieron a partir de las 12 semanas de estudio clínico controlado con placebo (Estudio 1) y un estudio de extensión abierto en 277 pacientes sildenafilo tratados con HAP, Grupo I de la OMS [ver Estudios clínicos (14)] . La frecuencia global de la suspensión de sildenafilo en pacientes tratados con 20 mg tres veces al día fue de 3% y fue el mismo para el grupo de placebo. En el Estudio 1, las reacciones adversas que se notificaron al menos un 3% de los pacientes sildenafilo tratados (20 mg tres veces al día) y fueron más frecuentes en los pacientes sildenafilo tratados que en los pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1. Las reacciones adversas fueron generalmente transitorios y leves a moderados en la naturaleza. Tabla 1. Las reacciones adversas más comunes en pacientes con HAP en el Estudio 1 (más frecuente en los pacientes tratados con sildenafil que los pacientes tratados con placebo y la incidencia ≥3% en los pacientes tratados con sildenafil) Sildenafil 20 mg tres veces al día,% (n = 69) A dosis superiores a las recomendadas de 20 mg tres veces al día, hubo una mayor incidencia de algunas reacciones adversas que incluyen sofocos, diarrea, mialgias y alteraciones visuales. alteraciones visuales Se identificaron como leves y transitorios, y eran predominantemente de color tinte a la visión, sino también una mayor sensibilidad a la luz o visión borrosa. La incidencia de hemorragia retiniana en el sildenafilo recomendada de 20 mg tres veces al día fue de 1,4% frente al 0% con placebo y para todas las dosis de sildenafilo estudiados fue de 1,9% frente al 0% con placebo. La incidencia de hemorragia ocular en ambos 20 mg tres veces al día y en todas las dosis estudiados fue de 1,4% para sildenafil frente a 1,4% para el placebo. Los pacientes que experimentan estas reacciones tenían factores de riesgo de hemorragia, incluyendo la terapia anticoagulante concurrente. En un estudio de titulación de dosis fija controlado con placebo (Estudio 2) de sildenafil (comenzando con la dosis recomendada de 20 mg y aumentó a 40 mg y luego 80 mg los tres veces al día) como un adjunto a epoprostenol intravenoso en pacientes con PAH, la reacciones adversas que fueron más frecuentes en el grupo de sildenafilo + epoprostenol que en el grupo de epoprostenol (diferencia superior al 6%) se muestran en la Tabla 2 [véase Estudios Clínicos (14)]. Tabla 2. Reacciones adversas (%) en los pacientes con HAP en el Estudio 2 (incidencia en el grupo con sildenafil + epoprostenol al menos 6% mayores que las del grupo epoprostenol) Sildenafil + epoprostenol (n = 134) (Sildenafil + epoprostenol) menos epoprostenol% * Incluye edema periférico Dolor en las extremidades 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Los siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación del sildenafil (comercializado tanto para la HAP y la disfunción eréctil). Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. En la experiencia post-comercialización con sildenafil en dosis indicadas para la disfunción eréctil, cardiovasculares graves, cerebrovascular y los eventos vasculares, incluyendo infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión, hemorragia pulmonar y subaracnoidea y hemorragias intracerebrales tienen han reportado en asociación temporal con el uso del medicamento. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistente. Muchos de estos eventos fueron reportados tuvieron lugar durante o poco después de la actividad sexual, y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. Se informó Otros que se han producido horas a días después de su uso concurrente con la actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con sildenafil, a la actividad sexual, a la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, o a una combinación de estos u otros factores. Convulsiones, recurrencia de las crisis. El uso concomitante de sildenafilo con nitratos en cualquier forma está contraindicada [véase Contraindicaciones (4)]. Los inhibidores potentes de CYP3A ritonavir y otros No se recomienda el uso concomitante de sildenafilo con inhibidores potentes del CYP3A ritonavir y otros [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Otros fármacos que reducen la presión arterial Los bloqueadores alfa. En estudios de interacción fármaco-fármaco, sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) y la alfa-bloqueante doxazosina (4 mg u 8 mg) se administraron simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con un tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones de estudio, reducciones medias adicionales de sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, se observaron. Reducciones medias adicionales de la presión arterial de pie de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente, también fueron observados. Hubo informes poco frecuentes de los pacientes que experimentaron la hipotensión postural sintomática. Estos informes incluyeron mareos y aturdimiento, pero no síncope. Amlodipino. Cuando sildenafilo 100 mg por vía oral se administró conjuntamente con amlodipino, 5 mg o 10 mg por vía oral, a los pacientes hipertensos, la reducción adicional de la presión arterial media en posición supina fue de 8 mmHg de presión sistólica y diastólica 7 mmHg. Vigilar la presión arterial cuando se administren medicamentos para bajar la presión arterial con sildenafilo [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. 8.1 Embarazo Categoría B del embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados de sildenafilo en mujeres embarazadas. No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas embarazadas o conejos dosificados con sildenafilo 200 mg / kg / día durante la organogénesis, un nivel que sea, sobre una base de mg / m 2, 32 y 68 veces, respectivamente, la dosis recomendada humana (RHD) de 20 mg tres veces al día. En un estudio de pre-rata y el desarrollo postnatal, la dosis sin efecto adverso observado fue de 30 mg / kg / día (equivalente a 5 veces el volante a la derecha sobre una base de mg / m2). 8.2 Trabajo y Entrega La seguridad y eficacia de sildenafilo durante el parto no se han estudiado. 8.3 Madres lactantes No se sabe si sildenafil o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra sildenafilo a una mujer lactante. 8.4 Uso pediátrico En un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, controlado con placebo de búsqueda de dosis, 234 pacientes con HAP, con edades de 1 a 17 años, peso corporal mayor o igual a 8 kg, fueron asignados al azar, en la base de peso corporal, a tres niveles de dosis de sildenafil, o placebo, de 16 semanas de tratamiento. La mayoría de los pacientes tenían síntomas leves a moderados al inicio del estudio: clase funcional I (32%), II (51%), III (15%), o IV (0,4%). Un tercio de los pacientes tenían HAP primaria; dos tercios tenían HAP secundaria (-sistémica a-pulmonar shunt en 37%, de la reparación quirúrgica en 30%). Sesenta y dos por ciento de los pacientes eran mujeres. Fármaco o placebo se administró tres veces al día. El objetivo primario del estudio fue evaluar el efecto de sildenafilo en la capacidad de ejercicio medida por la prueba de esfuerzo cardiopulmonar en pacientes pediátricos de desarrollo capaces de realizar la prueba (n = 115). La administración de sildenafil no dio lugar a una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de ejercicio en los pacientes. Ninguno de los pacientes murieron durante el estudio controlado de 16 semanas. Después de completar el estudio controlado de 16 semanas, un paciente originalmente asignados al azar a sildenafilo se mantuvo en su / su dosis de sildenafilo o, si originalmente asignados al azar al placebo, se asignaron al azar a baja, media, o sildenafil en dosis altas. Después de que todos los pacientes completaron 16 semanas de seguimiento en el estudio controlado, el ciego se rompió y las dosis se ajustaron como se indica clínicamente. Los pacientes tratados con sildenafilo fueron seguidos durante una media de 4,6 años (rango de 2 días a 8,6 años). La mortalidad durante el estudio a largo plazo, por la dosis asignada originalmente, se muestra en la Figura 1: Figura 1: Parcela de Kaplan-Meier de la mortalidad por Sildenafil Dosis Durante el estudio, hubo 42 muertes reportadas, con 37 de estas muertes reportadas antes de la decisión de valorar sujetos a una dosis más baja debido a un hallazgo de un aumento de la mortalidad con el aumento de dosis de sildenafilo. Para el análisis de supervivencia que incluía 37 muertes, la razón de riesgo de dosis alta en comparación con la dosis baja fue de 3,9, p = 0,007. Las causas de muerte fueron típicos de los pacientes con HAP. El uso de sildenafilo, en particular el uso crónico, no se recomienda en niños. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de sildenafilo no se incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos [véase Farmacología Clínica (12.3)]. 8.6 Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de leve a moderado deterioro. Grave deterioro no se ha estudiado [véase Farmacología Clínica (12.3)]. En otro estudio de evaluación de dosis más bajas de sildenafilo 1 mg, 5 mg y 20 mg [Estudio 3 en Estudios Clínicos (14)]. no hubo diferencias significativas en los efectos sobre las variables hemodinámicas entre las dosis. Efectos de sildenafilo sobre la presión arterial Las dosis orales únicas de sildenafil 100 mg a voluntarios sanos disminuciones en la presión arterial en posición supina producidos (media máxima disminución de la presión sistólica / diastólica de 8/5 mmHg). La disminución de la presión arterial fue más notable de aproximadamente 1-2 horas después de la dosificación, y no fue diferente del placebo a las 8 horas. efectos similares sobre la presión arterial se observaron con 25 mg, 50 mg y 100 dosis mg de sildenafilo, por lo tanto, los efectos no están relacionados con la dosis o los niveles plasmáticos dentro de este intervalo de dosificación. Se registraron efectos mayores entre los pacientes que recibieron nitratos concomitantes [véase Contraindicaciones (4)]. Las dosis orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día para pacientes con HAP, clínicamente se reportaron efectos relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día sildenafilo a voluntarios sanos, el mayor cambio medio desde el inicio de la presión sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica en posición supina fue una disminución de 9,0 mmHg y 8,4 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día de sildenafilo a pacientes con hipertensión arterial sistémica, el cambio medio desde el inicio de las presiones arteriales sistólica y diastólica se observó una disminución de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día sildenafilo a pacientes con HAP, reducciones menores que por encima de las presiones arteriales sistólica y diastólica fueron observados (una disminución tanto de 2 mmHg). Efectos de sildenafilo sobre la visión A dosis orales únicas de 100 mg y 200 mg, deterioro relacionado con la dosis transitoria de la discriminación de los colores (azul / verde) se detectó utilizando la prueba de 100-hue-Farnsworth Munsell, con efectos pico cerca de la época de los niveles plasmáticos máximos. Este hallazgo es consistente con la inhibición de la PDE-6, que está implicado en la fototransducción en la retina. Una evaluación de la función visual en dosis de hasta 200 mg no revelaron efectos de sildenafilo sobre la agudeza visual, la presión intraocular o pupilometría. 12.3 Farmacocinética Absorción y Distribución Sildenafil se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta media del 41% (25-63%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) de la dosificación oral en estado de ayuno. Cuando sildenafilo se administra con una comida rica en grasas, la velocidad de la absorción se reduce, con un retraso medio en Tmax de los 60 minutos y una reducción media de la C max del 29%. El volumen medio en estado estacionario de la distribución (Vss) para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmetil son unido a proteínas plasmáticas tanto aproximadamente el 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de medicamentos. Metabolismo y excreción Sildenafil se elimina fundamentalmente por el CYP3A (principalmente) y citocromo P450 2C9 (CYP2C9, en menor medida) isoenzimas microsomales hepáticas. Los metabolito principal circulante resulta de N-desmetilación del sildenafil, y es, en sí, metabolizan más. Esta metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y una potencia in vitro para la PDE-5 aproximadamente 50% del fármaco original. En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente 40% de las observadas para sildenafil, de modo que representa el metabolito durante aproximadamente 20% de los efectos farmacológicos de sildenafilo. En los pacientes con PAH, sin embargo, la relación del metabolito a sildenafilo es mayor. Tanto el sildenafil y el metabolito activo tienen vidas medias terminales de aproximadamente 4 horas. Después de la administración oral, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada). Edad, sexo, raza y función renal y hepática se incluyeron como factores evaluados en el modelo farmacocinético de la población para evaluar la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con HAP. El conjunto de datos disponibles para la evaluación farmacocinética de la población contenía una amplia gama de parámetros de datos demográficos y de laboratorio asociados con la función hepática y renal. Ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con HAP. En los pacientes con PAH, las concentraciones medias en estado estacionario eran 20 a 50% superior en comparación con los de voluntarios sanos. También hubo una duplicación de los niveles C min en comparación con voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren una menor eliminación y / o una mayor biodisponibilidad oral de sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar en comparación con voluntarios sanos. voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tenían una reducción del aclaramiento de sildenafilo que resulta en aproximadamente el 84% y el 107% de las concentraciones plasmáticas más altas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil, respectivamente, en comparación con los observados en voluntarios sanos jóvenes (18- 45 años). Debido a las diferencias en edad unión a proteínas plasmáticas, el correspondiente incremento en el AUC de sildenafilo libre (no unida), y su metabolito activo N-desmetil fueron 45% y 57%, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal leve (CLcr = 50-80 ml / min) y moderada (CLcr = 30-49 ml / min) la insuficiencia renal, la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafilo (a 50 mg) no se vio alterada. En voluntarios con severa (CLcr 30 ml / min) por deterioro renal, el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en aproximadamente duplicación de AUC y Cmax en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, la N-desmetil valores de Cmax AUC metabolito y se aumentaron significativamente, 200% y 79%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada cirrosis hepática (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en un incremento del AUC (84%) y la Cmáx (47%) en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no se han estudiado. Los estudios de interacción de fármacos Los estudios in vitro El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el CYP3A (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida) isoformas del citocromo P450. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo. El sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A (IC50 M). Sildenafil no se espera que afecte a la farmacocinética de compuestos que son sustratos de estas enzimas CYP a las concentraciones clínicamente relevantes. Los estudios in vivo Los efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de sildenafilo y los efectos de sildenafil en la exposición a otros fármacos se muestran en la Figura 2 y la Figura 3, respectivamente. Figura 2. Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de sildenafilo Figura 3 Efectos de sildenafilo sobre otros fármacos Los inhibidores CYP3A y bloqueadores beta El análisis farmacocinético poblacional de los datos de pacientes en ensayos clínicos indica una reducción de aproximadamente el 30% del aclaramiento de sildenafilo en que era coadministrado con inhibidores de CYP3A leve / moderada y un aproximado de 34% de reducción en el aclaramiento de sildenafilo al administrarse conjuntamente con betabloqueantes. La exposición a sildenafilo a una dosis de 80 mg tres veces al día y sin medicación concomitante se demuestra que es 5 veces la exposición a una dosis de 20 mg tres veces al día. Este intervalo de concentración cubre el mismo aumento de la exposición a sildenafilo observada en estudios de interacción de fármacos específicamente diseñados con inhibidores de la CYP3A (a excepción de los inhibidores potentes tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir y). inductores de CYP3A4 incluyendo bosentan Se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A para causar disminuciones sustanciales en los niveles plasmáticos de sildenafilo. El análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes en ensayos clínicos, mostró que aproximadamente 3 veces el aclaramiento de sildenafilo cuando se administró conjuntamente con inductores del CYP3A leves. La reducción media de sildenafilo (80 mg tres veces al día) biodisponibilidad cuando se coadministra con epoprostenol fue del 28%, resultando en concentraciones en el estado alrededor del 22% más bajas significa un promedio constante. Por lo tanto, la ligera disminución de la exposición a sildenafilo en presencia de epoprostenol no se considera clínicamente relevante. El efecto de sildenafil en la farmacocinética de epoprostenol no se conoce. No hay interacciones significativas se muestran con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos de los cuales son metabolizados por CYP2C9. Sildenafilo (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles de alcohol en la sangre máximas promedio de 0,08%. 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad El sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante un máximo de 24 meses a 60 mg / kg / día, dosis que resulta en la exposición total sistémica (AUC) de sildenafilo no unida y su principal metabolito 33 y 37 veces, para las ratas machos y hembras, respectivamente, la exposición humana a la enfermedad hemorrágica del conejo de 20 mg tres veces al día. El sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a ratones machos y hembras para un máximo de 21 y 18 meses, respectivamente, a dosis de hasta un nivel de máxima tolerada de 10 mg / kg / día, una dosis equivalente a la enfermedad hemorrágica del conejo en mg / m2 . El sildenafil fue negativo en ensayos de células bacterianas in vitro y ovario de hámster chino para detectar mutagenicidad, y en linfocitos humanos in vitro y en ensayos de micronúcleos de ratón in vivo para detectar clastogenicidad. No hubo ninguna alteración de la fertilidad en ratas macho o hembra que recibieron hasta 60 mg de sildenafil / kg / día, una dosis que produce una exposición total sistémica (AUC) de sildenafilo no unido y su principal metabolito, de 19 y 38 veces para machos y hembras, respectivamente , la exposición humana a la enfermedad hemorrágica del conejo de 20 mg tres veces al día. Los estudios de adultos con hipertensión arterial pulmonar Estudio 1 (Sildenafil monoterapia (20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día)) Un estudio doble ciego controlado con placebo, aleatorizado, de sildenafilo (Estudio 1) se llevó a cabo en 277 pacientes con HAP (definida como una presión arterial pulmonar media mayor que o igual a 25 mmHg en reposo con una presión de enclavamiento capilar pulmonar inferior a 15 mmHg). Los pacientes eran predominantemente Organización Mundial de la Salud (OMS) clases funcionales II-III. Permitido un tratamiento de base incluye una combinación de anticoagulantes, digoxina, antagonistas del calcio, diuréticos y oxígeno. No se permite el uso de análogos de la prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, y los suplementos de arginina. Los sujetos que no habían respondido a bosentan también fueron excluidos. Los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda de menos de 45% o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo de menos de 0,2 también no fueron estudiados. Los pacientes se aleatorizaron para recibir placebo (n = 70) o sildenafil 20 mg (n = 69), 40 mg (n = 67) o 80 mg (n = 71) tres veces al día durante un período de 12 semanas. Tenían ya sea la hipertensión pulmonar primaria (HPP) (63%), HAP asociada con ETC (30%), o HPA tras reparación quirúrgica de izquierda a derecha lesiones cardíacas congénitas (7%). La población del estudio consistió en 25% hombres y 75% mujeres, con una edad media de 49 años (rango: 18-81 años), y la línea de base de 6 minutos a pie entre los 100 y 450 metros (media 343). La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en la semana 12 (al menos 4 horas después de la última dosis) en 6 minutos distancia a pie. Se observaron corregidos para placebo aumentos medios en la distancia a pie de 45-50 metros con todas las dosis de sildenafilo. Estos aumentos fueron significativamente diferentes del placebo, pero los grupos de dosis de sildenafilo no eran diferentes entre sí (Figura 4), indicando que no hay beneficio clínico adicional de dosis superiores a 20 mg tres veces al día. La mejoría en la distancia a pie era evidente después de 4 semanas de tratamiento y se mantuvo en la semana 8 y 12 semanas. Figura 4. Cambio del valor inicial en 6 minutos a pie Distancia (metros) en las semanas 4, 8, y 12 en el Estudio 1: Media (95% intervalo de confianza) La Figura 5 muestra los análisis de subgrupos de eficacia en el estudio 1 para el cambio desde el inicio en 6 minutos a pie Distancia en la semana 12, que incluye la línea de base la distancia recorrida, la etiología de la enfermedad, la clase funcional, el género, la edad, y los parámetros hemodinámicos secundarios. Figura 5. Cambio Placebo ha corregido desde el inicio en 6 minutos a pie Distancia (metros) en la semana 12 por subpoblación de estudio en el Estudio 1: Media (95% intervalo de confianza) Clave: HAP = hipertensión arterial pulmonar; CTD = enfermedad del tejido conectivo; PH = hipertensión pulmonar; PAP = presión arterial pulmonar; IRVP = índice de resistencia vascular pulmonar; Cerca Es posible que haya nueva información. si está embarazada o planea quedar embarazada. Conozca los medicamentos que toma. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. presión arterial baja. La presión arterial baja puede provocar que se sienta débil o mareado. Si no se trata a tiempo, el priapismo puede dañar permanentemente su pene. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Las Marcas registradas son propiedad de sus respectivos dueños. MARCA GREENSTONE
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