Cicloserina 88

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Artículo original Neuropsicofarmacología (2002) 27, 906913. doi: 10.1016 / S0893-133X (02) 00371-8 Homer 1a expresión de genes de modulación por fármacos antipsicóticos: La participación del sistema metabotrópicos de glutamato y Efectos de la D-cicloserina Daniela Polese MD 1. Antonella Amato de Serpis MD 1. Alberto Ambesi-Impiombato MD 1. Giovanni Muscettola MD 1 y Andrea de Bartolomeis MD, Ph. D 1 1 Departamento de Neurociencia y Ciencias de la Conducta, Laboratorio de Biología Molecular Psiquiatría y psicofarmacoterapia, Departamento de Psiquiatría de la Universidad de la Escuela de Medicina, Nápoles, Italia Correspondencia: Dr. Andrea de Bartolomeis, Doctor Ph. D. Departamento de Neurociencia y Ciencias de la Conducta, Laboratorio de Biología Molecular Psiquiatría y psicofarmacoterapia, Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Nápoles Escuela de Medicina Fax: +39 081 746 2378 E-mail: adebart@tiscalinet. it Recibido el 23 de octubre de 2001; 13 revisada abril de 2002; Aceptado el 10 de de mayo de de 2002 Abstracto hipofunción del receptor de N-metil-D-aspartato se ha sugerido que desempeñar un papel en la patofisiología de la esquizofrenia. Recientemente se han propuesto nuevos mecanismos que implican receptores glutamatérgicos metabotrópicos para ampliar aún más esta hipótesis. clozapina inducida Homero significativamente sólo en los accumbens. La adjunción de D-cicloserina atenuó el aumento inducida por haloperidol de expresión Homero en caudado-putamen y el núcleo accumbens y atenuó el aumento inducida por clozapina en los accumbens. La expresión del gen c-fos fue inducida potentemente por haloperidol en caudado-putamen y el núcleo accumbens, y por clozapina sólo en los accumbens. La adjunción de D-cicloserina mejora la expresión de c-fos sólo para la clozapina en ambas regiones del cerebro anterior. Estos resultados demuestran una participación diferencial de sistema metabotrópicos glutamatérgico en la modulación de la expresión génica inducida por fármacos antipsicóticos típicos o atípicos y pueden sugerir nueva base molecular para la estrategia de aumento por un agonista parcial del sitio de la glicina. Palabras clave: Los agentes antipsicóticos; Aumento; D-cicloserina; ARN mensajero; Hibridación in situ; Glutamato La hipótesis glutamatérgica de trastornos psicóticos postula una cortical y subcortical N-metil-D-aspartato (NMDA) del receptor de hipofunción (NRH) y un hyperdopaminergy subcortical (Breier et al 1998;.. Olney et al 1999). Nuevos mecanismos glutamatérgicos deben tenerse en cuenta con el fin de investigar la base molecular de las interacciones de dopamina-glutamato en la patofisiología de la psicosis. De hecho, el estudio de la transmisión glutamatérgica se ha centrado en el papel de los receptores metabotrópicos (Moghaddam y Adams 1998), proteínas de densidad postsinápticas (de Bartolomeis et al. 2002) y la modulación de glicina de los receptores de NMDA (Heresco-Levy 2000). Estos mecanismos moleculares han sugerido nuevas estrategias farmacológicas tales como la adjunción de D-cicloserina a los fármacos antipsicóticos (Goff et al. 1999 a. B). D-cicloserina es un agonista parcial en el sitio de glicina insensible a estricnina del complejo receptor NMDA con la actividad de aproximadamente 40% a 60% en comparación con el ligando endógeno (Goff et al. 1999b). D-cicloserina a la dosis de 50 mg / día se ha demostrado para mejorar los síntomas negativos primarios en pacientes con esquizofrenia cuando se añade a los neurolépticos convencionales (Goff et al., 1999b), pero no a la clozapina (Goff et al. 1996. 1999a). efectos terapéuticos de la D-cicloserina probablemente el resultado de un agonista relativa en lugar de acción antagonista en el sitio modulador de glicina (Goff et al. 1999b) ya que la glicina agonista completo se ha demostrado que mejora los síntomas negativos de una manera similar (Heresco-Levy et al. 1996; Javitt et al 1994).. Los resultados de los efectos terapéuticos sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia obtenido por la potenciación del receptor de NMDA son consistentes con la hipótesis de NRH de la psicosis. El modelo HNR inducida por el fármaco ha sido considerado como el modelo de drogas psychotomimetic más específico de la esquizofrenia por su capacidad para reproducir los síntomas negativos de tipo psicótico en los seres humanos sanos (Malhotra et al., 1996). En contraste, se ha demostrado que a dosis de 100 mg / día o 250 mg / día de D-cicloserina no tuvo ningún efecto sobre los síntomas negativos y empeoró los síntomas positivos de la psicosis. Esto puede explicarse por la evidencia de que a concentraciones más altas D-cicloserina actúa como un antagonista en lugar de un agonista parcial en el sitio de la glicina (Cascella et al 1994;. Van Berckel et al., 1999). Por último, se ha sugerido que la glicina puede ser menos eficaz cuando se combina a la clozapina que cuando se combina con los neurolépticos convencionales (Evins et al. 2000). Homer es una proteína de densidad postsináptica localizada en las sinapsis excitadoras que interactúa con la cola intracelular C-terminal de los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 1 (mGluRs) a través de un dominio PDZ-como (Brakeman et al 1997;. Kato et al., 1998). Algunos dominios PDZ (presentes en P SD-95, D lg, y Z O-1/2 proteínas) se ha demostrado que se unen a polipéptidos C-terminal, mientras que otros parecen unirse polipéptidos internos (no-C-terminal). Homer se cree que tiene un papel directo en la plasticidad neuronal ya que regula la unión del citoesqueleto y la agrupación de grupo 1 mGluRs (Brakeman et al. 1997) acoplar físicamente y funcionalmente a los receptores de IP3 intracelular, modulando así la vía phosphoinositide específico. En detalle, las funciones de la proteína Homer 1a como el hecho de que su aumento desplaza las Homers expresadas constitutivamente e interrumpe el grupo 1 mGluRs agrupación (Tu et al., 1998). Hemos descrito previamente un efecto diferencial de los antipsicóticos sobre la expresión génica de Homer (Bartolomeis et al., 2002) típica (haloperidol) o atípicos (olanzapina). Varios genes inmediatos tempranos (IEGs), tales como c-fos (Hiroi y Graybiel 1996;. Semba et al, 1999) han demostrado ser inducidos diferencialmente por antipsicóticos típicos y atípicos. Además, son una herramienta molecular potencial para la proyección del perfil farmacológico de los compuestos antipsicóticos (MacGibbon et al. 1994). Aunque estos efectos pueden ser relevantes como marcador metabólico de la acción antipsicótica que tiene que hacer hincapié en que el papel de las proteínas de la familia fos en el mecanismo de acción de los antipsicóticos es probablemente más complejo, especialmente con respecto a los tratamientos crónicos. Inferencias respecto a los genes diana finales activados por IEGs y su impacto directo en la plasticidad neuronal pueden ser difíciles de dibujar. En el presente estudio, hemos investigado los efectos del tratamiento agudo con los típicos (haloperidol) o atípicos (clozapina) fármacos antipsicóticos sobre la expresión génica de Homer 1a y c-fos en los accumbens del cuerpo estriado y núcleo mediante cuantitativa en histoquímica de hibridación in situ (ISHH). Además, se estudió el impacto de la adición de D-cicloserina al haloperidol o clozapina en el patrón de la expresión génica, en el intento de caracterizar mejor el sustrato molecular putativo de la estrategia antipsicóticos aumento en un modelo animal. MATERIALES Y MÉTODOS Animales y Tratamientos Ratas macho Sprague Dawley que pesaban 250 g de alojamiento y adaptada a la manipulación humana en una temperatura y humedad controladas sala de colonia con 12/12 h ciclo luz / oscuridad (luces encendidas 06 a. m.-6 p. m.) con acceso ad libitum a comida de laboratorio y agua. En el día del experimento las ratas fueron asignadas aleatoriamente a uno de los siguientes seis grupos de tratamiento: (1) solución salina (0,9% NaCl), además de la solución salina (SAL); (2) solución salina plus haloperidol 0,8 mg / kg (HAL); (3) solución salina más clozapina 15 mg / kg (CLO); (4) fisiológica con D-cicloserina 20 mg / kg (DCS); (5) haloperidol 0,8 mg / kg más D-cicloserina 20 mg / kg (HAL + DCS); y (6) la clozapina 15 mg / kg más D-cicloserina 20 mg / kg (CLO + DCS). Cada animal recibió dos 250C antes de seccionar. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con la Guía del NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y fueron aprobados por el Comité de Cuidado de Animales y el empleo local. oligodesoxirribonucleótidos sintéticos La sonda 1a Homero era un oligodesoxirribonucleótido de 48 bases complementaria a las bases 1073 mercantes y Dorsa 1993). la sonda de etiquetado Las sondas se marcaron en el 3 Young et al. 1986). Hibridación in situ histoquímica Congelados 1230 días. El tiempo óptimo de exposición fue elegido para maximizar la relación señal-ruido, mientras que la prevención de la densidad óptica de acercarse a los límites de saturación. 14 C secciones estándar con varias cantidades conocidas de radiactividad cruzada calibradas con 35 S estándares fueron co-expuestos con las muestras. Análisis de imagen La cuantificación de la señal autorradiográfica se realizó utilizando un sistema de análisis de imagen por ordenador que incluye: una caja de luz (Luz del Norte) y una cámara CCD, un PowerPC de Apple, y el software NIH Image 1.62 (W. Rasband, NIMH, Bethesda, MD). Las secciones se cuantificaron ciego a las condiciones de tratamiento. Con el fin de probar la fiabilidad entre observadores independientes una cuantificación se realizó por un segundo investigador. Sólo cuantitativamente resultados comparables, en términos de consistencia de cualquier efecto estadísticamente significativo, obtenido por los dos investigadores se consideraron fiables. Para cada grupo experimental se analizaron tres a cinco diapositivas. Cada diapositiva contenía 0,72 mm 2 (Figura 1) Diagrama de la sección del cerebro anterior de rata con regiones de interés (ROI) se cuantificaron en autorradiogramas de cine. CP núcleo accumbens (modificado de Paxinos y Watson, 1986). Figura completa y la leyenda (31K) Análisis de los datos Las mediciones de densidad óptica dentro de ROIs se convierten entonces en se promediaron 4 secciones adyacentes. Se analizaron los datos de los efectos del tratamiento por parte de un 1-del análisis de varianza (ANOVA). Se utilizó la prueba post hoc LSD protegido de Fisher para determinar el lugar geométrico de los efectos en cualquier ANOVA significativo. RESULTADOS Homer 1a la expresión de genes 1a Homer se detectó en varias regiones del cerebro anterior de los animales de control. La señal se distribuye homogéneamente por toda la corteza cerebral, y estuvo presente en el caudado-putamen, núcleo accumbens, y las islas de Calleja, consistente con los informes anteriores (de Bartolomeis et al., 2002). diferencias estadísticamente significativas en la expresión de genes Homer 1a (Figura 2) se han encontrado entre los grupos experimentales en la subregión dorsolateral del caudado-putamen (Figura 3 y en el núcleo accumbens (Figura 4). Autorradiogramas de secciones del cerebro anterior de rata se hibridaron con la sonda 1a Homer. La comparación de los grupos tratados con solución salina vs muestra un aumento notable de la señal de los grupos tratados con haloperidol y clozapina en el caudado-putamen y el núcleo accumbens. Además, la señal aparece menos intensa cuando se agrega D-cicloserina para el haloperidol y la clozapina, en las mismas regiones. Figura completa y la leyenda (58K) los niveles de mRNA de Homer en caudado-putamen cuantificaron por densitometría de la hibridación in situ autorradiogramas histoquímica y se expresan en CLO a diferencia del DCS. Figura completa y la leyenda (12K) Homero niveles de mRNA en el núcleo accumbens cuantificaron por densitometría de hibridación in situ En autorradiogramas Histoquímica y se expresaron en contra CLO SAL. Figura completa y la leyenda (14K) En caudado-putamen se encontraron las siguientes diferencias estadísticamente significativas: HAL mayor que SAL, DCS y CLO + DCS. En la misma región, CLO fue significativamente mayor que DCS. Por otra parte, HAL + DCS mostró un aumento estadísticamente significativo vs. DCS (ANOVA, p 0,0072). En el núcleo accumbens un aumento estadísticamente significativo mRNA Homer 1a se encontró en el grupo HAL en comparación con SAL, HAL + DCS, CLO + DCS y, en CLO en comparación con SAL (ANOVA, p 0,0143). c-fos En el grupo de solución salina la señal de c-fos se distribuye homogéneamente por toda la corteza cerebral y las islas de Calleja, y se detectó una señal de baja en el caudado-putamen y el núcleo accumbens. En la subregión dorsolateral de caudado-putamen, un aumento estadísticamente significativo de la expresión de genes c-fos (figura 5 y 6 se detectó en ambos tratamientos de haloperidol, es decir, HAL y HAL + DCS vs. SAL, CLO, DCS y CLO + DCS, por otra parte , CLO + DCS fue significativamente mayor que la línea de base (ANOVA, p 0,0001). imágenes de autorradiografía de secciones del cerebro anterior de rata se hibridaron con la sonda c-fos en grupos salinos y haloperidol tratada. En el grupo control de solución salina, la señal se distribuye homogéneamente por toda la corteza cerebral y las islas de Calleja, pero no en caudado-putamen y el núcleo accumbens. La comparación de las dos imágenes muestra claramente la inducción de c-fos en caudado-putamen y el núcleo accumbens por tratamiento con haloperidol. Figura completa y la leyenda (33K) c-fos niveles de mRNA en caudado-putamen se cuantificaron por densitometría de autorradiogramas en histoquímica de hibridación in situ y expresadas en CLO + DCS vs SAL. Figura completa y la leyenda (12K) En el núcleo accumbens, el análisis densitométrico de las imágenes de autorradiografía mostró un aumento estadísticamente significativo de c-fos expresión de ARNm (Figura 5 y la Figura 7) después de todos los tratamientos antipsicóticos, con y sin adjunción D-cicloserina. En esta región, las siguientes diferencias fueron estadísticamente significativas: HAL mayor que la SAL y de DCS; CLO mayor que SAL; CLO + DCS mayor que SAL, CLO, DCS; y, finalmente, HAL + DCS mayor que SAL, HAL, CLO, DCS y CLO + DCS (ANOVA, p 0001). los niveles de ARNm de c-fos en el núcleo accumbens cuantificaron por densitometría de autorradiogramas En hibridación in situ histoquímica expresan en CLO + DCS vs SAL, CLO y DCS. Figura completa y la leyenda (12K) DISCUSIÓN Con base en estudios en animales anteriores, nuestra dosis de D-cicloserina de 20 mg / kg se puede predecir para ejercer efectos agonistas en el sitio de glicina del receptor NMDA. Esta dosis se ha demostrado que facilita el rendimiento en las tareas de aprendizaje en los roedores, una propiedad se atribuye a la potenciación del receptor de NMDA (Andersen et al 2002;. Baran et al 1995;. Depoortere et al 1999;. Monahan et al., 1989). efectos antagónicos de D-cicloserina, tales como sus propiedades anticonvulsivas están asociados a dosis mucho más altas (160 Wlaz et al. 1994). Es concebible que la dosis D-cicloserina de 20 mg / kg en ratas ejerce un efecto agonista de manera similar a la dosis demostrado ser eficaz en la adjunción de haloperidol en los seres humanos. Curiosamente, hemos observado anteriormente que los resultados cuantitativamente comparables de expresión Homer1a en caudado-putamen se obtienen utilizando D-cicloserina en una dosis de 20 mg / kg o 100 mg / kg en la adjunción a haloperidol (datos no publicados). Esto puede sugerir que incluso dosis más altas (al menos hasta 100 mg / kg) pueden ejercer efectos agonistas en nuestro paradigma. Sin embargo, se debe tener cuidado en la interpretación de nuestros resultados en términos de reproducción de los efectos farmacológicos observados en los ensayos clínicos, como los efectos sobre los síntomas psicóticos se producen durante un período de semanas, mientras que nuestro estudio se basa en tratamientos agudos. Mientras que otros estudios utilizando tratamientos crónicos serán de gran interés, nuestros hallazgos pueden representar un primer paso importante en la comprensión de los mecanismos moleculares de la estrategia de aumento de D-cicloserina. El tratamiento agudo utilizado en el presente estudio se justifica aún más por nuestro enfoque específico en la modulación de los genes tempranos inmediatos como Homero 1a y c-fos. Los resultados muestran que los antipsicóticos típicos o atípicos pueden modular diferencialmente la expresión del gen del marcador del sistema glutamatérgico Homer 1a, y de los c-fos IEG. La adjunción de D-cicloserina produjo efectos relevantes sobre Homero y la expresión del gen c-fos. los niveles de mRNA 1a ​​cuadrangular en caudado-putamen se incrementan significativamente por el tratamiento con haloperidol en comparación con DCS y CLO + DCS, pero no al tratamiento con clozapina sola (Figura 3) Este hallazgo sugiere que la D-cicloserina, cuando se añade a la clozapina, atenúa Homero inducida por clozapina aumento 1a diferencia del DCS. Por otra parte, el grupo tratado con clozapina mostró un aumento estadísticamente significativo frente a DCS, pero no frente a SAL, y el grupo HAL + DCS también mostró una señal de aumento en comparación con el grupo DCS pero no a SAL. Tanto estas observaciones pueden explicarse por la tendencia negativa del grupo D-cicloserina. También se puede observar que la adjunción de D-cicloserina para haloperidol atenúa el haloperidol inducida aumento Homer 1a, como HAL es significativamente mayor que SAL mientras que HAL + DCS no lo es. De hecho, HAL + DCS se reduce en comparación con HAL, aunque esta diferencia no es estadísticamente significativa. Estos efectos parecen ser neuroanatómicamente específico para caudado-putamen. A nivel molecular, teniendo en cuenta que las funciones 1a Homer como se puede predecir que la disminución 1a Homero por el aumento de la D-cicloserina determina un aumento relativo de mGluR agrupación. Esto podría interpretarse como un mecanismo de mejora glutamatérgica metabotrópico por un agonismo parcial en el sitio de glicina del receptor de NMDA en las neuronas subcorticales que reciben entradas glutamatérgicas corticales. En el núcleo accumbens, ambos antipsicóticos aumentaron significativamente Homero expresión génica 1a en comparación con el grupo de solución salina (Figura 4) Este efecto inducido por antipsicóticos es abolida cuando se comparan los grupos tratados tres D-cicloserina (DCS, HAL + DCS y CLO + DCS) . Sorprendentemente, HAL + DCS se reduce significativamente en comparación con HAL. Por lo tanto, parece que la D-cicloserina modula negativamente la expresión de genes Homer 1a cuando se añade a haloperidol y de manera no significativa, cuando se añade a la clozapina. El efecto discreto de la adjunción de D-cicloserina al haloperidol sobre la expresión génica Homer podría ser la base de una actividad específica límbico de esta asociación de drogas. De hecho, la disminución de la señal (HAL HAL + DCS) es estadísticamente significativa en el núcleo accumbens, que se asocia en gran medida con la función límbico, pero no en el caudado-putamen, que es característicamente implicados en el control motor. A nivel molecular, el papel relevante de Homer en la regulación de la agrupación de receptores de glutamato, su proximidad física, así como las recientes manifestaciones de su capacidad para interactuar en la sinapsis y para modular la función del receptor NMDA (Naisbitt et al. 1999) debe ser considerado. Los resultados del presente estudio sugieren que la D-cicloserina, añadido a los fármacos antipsicóticos, pueden estar involucrados en la modulación de la plasticidad neuronal y puede afectar funcionalmente la densidad postsináptica, lo que podría estar implicado en el mecanismo de antipsicóticos de acción. Por último, el C-fos IEG también resultaron ser diferencialmente modulada por los diferentes tratamientos agudos. A la inducción diferencial de la expresión génica de c-fos por antipsicóticos típicos o atípicos se ha demostrado en varios estudios de toxicidad aguda por informes independientes (Hiroi y Graybiel 1996; Semba et al., 1999). Estudios previos muestran que c-fos immuroreactivity es downregulated en el caudado-putamen después de tratamiento crónico por haloperidol y la clozapina, pero no por la metoclopramida. Por el contrario, la inmunorreactividad FosB-como es aumentada después de la administración crónica de haloperidol, pero no la clozapina (Hiroi y Graybiel 1996). En conjunto estos datos indican que la administración aguda y crónica de antipsicóticos puede ejercer efectos diferenciales relevantes sobre la inducción de IEG y esta observación necesita ser considerado cuando se interpretan los resultados. En nuestro paradigma aguda, ambos tratamientos con haloperidol, ya sea solos o con D-cicloserina, potentemente inducen su expresión en el caudado-putamen (Figura 6) El antipsicótico atípico clozapina no indujo c-fos en esta región a menos se añadió DCS. La expresión inducida CLO + DCS c-fos fue significativamente mayor que SAL, aunque era al mismo tiempo significativamente más bajo que tanto los tratamientos de HAL. En el núcleo accumbens (Figura 7), c-fos mRNA fue inducida por tanto el haloperidol y la clozapina y la adjunción de D-cicloserina proporcionalmente mejorado esta inducción. El patrón de inducción de ARNm c-fos, tanto en el cuerpo estriado y accumbens por haloperidol y la clozapina que hemos observado es consistente con estudios previos de cartografía c-fos después del tratamiento con antipsicóticos típicos o atípicos (Guo et al 1995;. MacGibbon et al 1994;. Robertson y Fibiger 1992; Robertson et al 1994).. Estos estudios señalan que tanto el haloperidol y clozapina inducen la expresión de c-fos en el núcleo accumbens, mientras que el haloperidol, pero no la clozapina aumenta c-fos en el cuerpo estriado. El efecto de D-cicloserina diferencial en el cuerpo estriado puede resultar para caracterizar mejor el índice de base en el patrón de expresión de c-fos inducida por antipsicóticos en el cuerpo estriado (Robertson et al. 1994). Nuestros hallazgos podrían resultar útiles en la caracterización preclínica de nuevos antipsicóticos y, posiblemente, en la predicción de la eficacia clínica de las asociaciones de los nuevos antipsicóticos con D-cicloserina. Sin embargo, con el fin de establecer una correlación más precisa de la eficacia de la terapia de reemplazo antipsicótico sobre los síntomas negativos de los trastornos psicóticos, nuevos experimentos con diferentes dosis de D-cicloserina y tratamientos crónicos será un medio útil para una mayor investigación. referencias Andersen JM, Lindberg V, Myhrer T. (2002): Los efectos de la escopolamina y D-cicloserina sobre la memoria de referencia no espacial en ratas. 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